Každý rok zapříčiní Kochův bacil, neboli bakterie tuberkulózy, smrt více než milionu lidí. Ačkoli se to v Česku s několika stovkami případů nákazy ročně nemusí zdát aktuální, v rozvojových zemích je tuberkulóza stále palčivým problémem a situace se může dále zhoršit kvůli fenoménu antibiotické rezistence. Mezinárodní tým vědců, jehož součástí je i doktor Michal H. Kolář z VŠCHT Praha, nyní přišel s novými sloučeninami, které slibují posun v boji s nemocí, jež v minulosti stála život mimo jiné Jiřího Wolkera nebo Karla Havlíčka Borovského.
Látky odvozené od fenothiazinu patří mezi úspěšná léčiva. Např. chlorpromazin, uvedený na Seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace, působí na centrální nervovou soustavu a používá se k léčbě psychických poruch. Prakticky od objevení léčivých účinků fenothiazioných derivátů v polovině 20. století dochází k hledání nových analogů a jejich testování proti rozličným chorobám. Některé analogy fenothiazinu inhibují i enzym NDH-2 zapojený za buněčného dýchání v bakterii tuberkulózy.
Bylo překvapivé, že třída fenothiazinových sloučenin, které by obsahovaly halogeny, byla dosud přehlížena. Nyní vědci z několika univerzit, včetně VŠCHT Praha, syntetizovali pod vedením prof. Tabarrini (Università degli Studi di Perugia, Itálie) dvacet polyhalogenovaných fenothiazinů a otestovali je proti tuberkulóze. Objevili tři sloučeniny, které mají silnější antituberkulózní účinek než dosud známé inhibitory, a navíc se do receptorů centrální nervové soustavy neváží příliš ochotně. Mohly by tedy mít slabší psychotické vedlejší účinky.
„Cesta k fenothiazinům byla od mé postdoktorandské stáže v Německu opravdu klikatá,“ říká doktor Kolář, spoluautor studie publikované v časopise European Journal of Medicinal Chemistry, který nyní působí jako vedoucí výzkumné skupiny na Ústavu fyzikální chemie VŠCHT Praha. „Začali jsme studovat vlastně něco úplně jiného. Zajímaly nás mezimolekulové interakce halogenovaných sloučenin a krátké RNA z viru HIV. Po asi roce a půl jsme se dostali do slepé uličky, takže jsme mohli vzorky buď zahodit, nebo pro ně hledat jiné uplatnění. Naštěstí má kolegyně z univerzity v italské Perugii přišla s myšlenkou zkusit sloučeniny proti bakterii tuberkulózy, kterou se profesně také zabývala,” dodává.
Doktor Kolář provedl molekulové simulace a navrhl první sérii polyhalogenovaných fenothiazinů, tehdy ovšem ještě za jiným účelem. „Sehrál jsem roli zahradníka, který šel na rozmarýnu a vykopal křen,” usmívá se Kolář. Následně byly sloučeniny optimalizovány proti bakterii tuberkulózy. Nejlepší ze sloučenin obsahuje dva atomy bromu umístěné symetricky na fenothiazinovém jádře. Podařilo se také připravit úspěšný tetrachlorovaný derivát.
„Stále nevíme, jak přesně se fenothiaziny do enzymu NDH-2 vážou. Situace je navíc komplikovaná tím, že strukturu tohoto enzymu známe pouze u příbuzných bakterií, nikoli přímo z bakterie tuberkulózy,” představuje doktor Kolář další směřování výzkumu. Přestože v dohledné době nelze očekávat medicínské užití těchto látek, nové principy a poznatky o polyhalogenaci by mohly cestu k případným novým lékům proti tuberkulóze zkrátit.
Původní publikace:
M. G. Nizi et al.: Antitubercular polyhalogenated phenothiazines and phenoselenazine with reduced binding to CNS receptors, Eur. J. Med. Chem. 2020, 201, 112420, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112420
