Tablety a kapsle jsou nejrozšířenějšími a především nejoblíbenějšími lékovými formami. Nenechte se ale mýlit, i přesto, že by se mohlo zdát, že jejich výroba neklade zvýšené nároky na sterilitu a je v podstatě levná a jednoduchá, dokáže i tato technologie připravit farmaceutům nejednu bezesnou noc. Začněme ale pěkně od začátku…
Tablety patří mezi perorální lékové formy, tedy takové, které jsou pacientovi podávány ústy. Z fyzikálního hlediska jsou tablety vlastně pevné výlisky, které vznikají slisováním prášků nebo granulátů. Ty obsahují kromě účinné látky také látky pomocné, které jsou přidávány podle své funkce. Některé jen vyplňují hmotu tablety, protože množství účinné látky je často tak miniaturní, že by z něj v podstatě ani nebylo možné slisovat tabletu hmatatelné velikosti. Další látky drží tabletu pohromadě, zajišťují její rozpad v organismu nebo pomáhají právě během výrobního procesu. Pomocné látky mají tedy nejrůznější funkce, ale obecně jsou to látky, které v daném množství a aplikační cestě nemají vlastní terapeutický účinek. Tedy neléčí. Jen pro zajímavost, na světě jich existuje přes 6000.
Připravená tabletovina pak putuje do tabletovacího lisu, v němž se musí z násypky dostat do tzv. matrice (otvoru ve tvaru tablety), kde je pomocí razidel vylisována hotová tableta. Nejmodernější, plně automatizované stroje dokážou vyprodukovat až milion tablet za hodinu. A to už je pořádná rychlost. Proto se také musí tabletovina do matrice rychle a hlavně plynule sypat.
Pomocné látky, které pomáhají zlepšovat sypání práškové směsi ze zásobníku do násypky a následně do matrice tabletovacího lisu, se ve farmaceutické hantýrce nazývají kluzné látky. A najdete je ve složení každé tablety. Většinu prášků ve farmacii totiž představují velmi jemné prášky s částicemi v řádu mikrometrů, které se sypou jen velmi neochotně. Vypadá to asi tak, jako kdybyste se snažili nasypat hladkou mouku do mísy úzkým trychtýřem. A právě špatná tokovost dělá technologům vrásky, protože nerovnoměrné dávkování je příčinou produkce hmotnostně či – ještě hůře – obsahově nestejnoměrných tablet. Jistě si dokážete představit, co by farmaceutická firma musela vysvětlovat, pokud by jeden pacient v lékárně obdržel balíček s tabletkami s dvojnásobnou dávkou účinné látky, zatímco druhý by si koupil placebo. A to by to ještě nebyl zas tak velký problém u Ibalginu, oproti důsledkům obsahové nerovnoměrnosti u léku na psychické poruchy.
Reálně se to samozřejmě nemůže stát, protože celá farmaceutická výroba je velmi přísně kontrolována. Nicméně pokud prášek špatně teče a finální produkt nesplňuje požadavky na kvalitu, nemůže být z výrobního závodu propuštěn na trh. Následně může chybět pacientům a z pohledu farmaceutické firmy dochází k ekonomickým ztrátám a samozřejmě i k poškození dobrého jména.
Jak tedy připravit dobře tekoucí prášek? To je otázka, kterou se zabývá doktorandka Diana Majerová pod vedením doc. Petra Zámostného na Ústavu organické technologie (FCHT). Jednou z možností je převést prášek na tzv. granulát, tedy upravit ho do hrubších částic. Některé prášky jsou však citlivé na vlhkost či vysoké teploty, kterým je granulát vystaven při sušení, a proto je nutné mít v záloze i jinou variantu, například použití vhodné pomocné kluzné látky.
Mezi kluzné látky patří také Aerosil neboli koloidní oxid křemičitý, který je jedním z nejběžněji používaných klouzadel ve farmaceutickém průmyslu. Aerosil je nadýchaný prášek s velmi nízkou sypnou hustotou. Pokud si tedy objednáte 5 kg tohoto prášku, obdržíte překvapivě veliký pytel plný nadýchané hmoty. Další pozoruhodnou vlastností tohoto prášku je jeho obrovský specifický povrch cca 200 m2/g, což je přibližně rozměr tenisového hřiště! Díky těmto vlastnostem je tento prášek schopný působit již v malém množství. Ve směsi s jinou látkou se Aerosil dokáže navázat na její povrch, redukovat Van der Waalsovy síly a také vyhlazovat povrch částic, čímž se snižuje mezičásticové tření. To vše ve výsledku vede k tomu, že se prášek lépe sype.
Další zajímavou vlastností Aerosilu jako materiálu je fakt, že jeho částice existují ve formě aglomerátu a na primární částice o velikosti v řádech nanometr se rozpadají teprve při mísení. Je tedy důležité trefit optimální čas, kdy je Aerosil ve směsi dostatečně rozmíchán, ale zároveň se to – lidově řečeno – nesmí přehnat, protože by jinak došlo k segregaci, tedy odmísení. Kvůli výše uvedeným důvodům se tedy Aerosil přimíchává k farmaceutickým směsím vždy až v posledním kroku.
Každopádně, i přesto, že použití kluzných látek není žádnou novinkou, naopak spíše tradiční metodou, neexistuje žádný certifikovaný postup, jak určit vhodné množství Aerosilu a dobu jeho mísení s tabletovinou, resp. granulátem. Pro každou směs totiž existuje optimální nastavení těchto parametrů, při kterém je zlepšení tokových vlastností této směsi nejvýznamnější. Ve farmaceutických provozech se však doposud vše odehrává stylem „pokus-omyl“, což je nejen časově, ale i finančně značně nákladné. A ne vždy se tak využije maximální potenciál Aerosilu. „Proto se snažíme navrhnout jednoduché a rychlé testování, kterým by každý prášek smísený s kluznou látkou prošel, a které by ukázalo, zda jsou parametry vhodně nastavené,“ vysvětluje Majerová.
„Pro testování jsme vybrali dvě běžně používané pomocné látky – mikrokrystalickou celulózu a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého. Obě látky slouží jako plniva, doplňují objem tablet a v tabletě jich je až přes 80 % – tvoří tedy majoritní část objemu. Tyto látky mísíme s Aerosilem v různých poměrech a změny v tokových vlastnostech směsi vyhodnocujeme pomocí práškového rheometru, na který si ,chodíme sednout‘ do Ústavu chemických procesů AV ČR v pražském Suchdole.
Samozřejmě že každá tabletovina má jiné parametry, především velikost primárních částic. Proto naše modelové látky rozsítováváme na různě velké frakce, abychom zjistili, jak právě velikost primárních částic může ovlivnit funkci Aerosilu. Důležitá je také doba mísení směsi, a tak prášky mixujeme v různých intervalech – ten nejmenší je 1 minut, ten největší 1000 minut, což je víc než 16 hodin! Všechny připravené směsi testujeme na rheometru a sledujeme vliv jednotlivých parametrů na to, jak moc dobře bude prášek téct z násypky do tabletovacího lisu.
Všechny výsledky se snažíme zobecnit a vypozorovat z nich nějaké trendy. A řekla bych, že se nám to daří!“ doplňuje Diana Majerová. „Máme už samozřejmě nějaké názory na to, jak se Aerosil ve směsích chová a jak na něj působí například tvar nosné částice. Hypotézy jsou však stále jen hypotézy, pokud k nim nemáte důkazy. A tak se na směsi prášků s Aerosilem koukáme také pod elektronovým mikroskopem, abychom odhalili, co se s Aerosilem opravdu děje na povrchu částic a zda mají naše teorie reálný základ. A občas jsou to opravdu úžasné pohledy do světa mikročástic (viz obrázky).
Těší mě, že jsem vám prostřednictvím tohoto článku mohla alespoň trochu pootevřít dvířka do úžasného světa farmaceutické výroby. Jak vidíte, s výrobou pevných lékových forem se dá užít spousty legrace, a když vám někdo bude chtít tvrdit opak, máte už v ruce pádné argumenty...“
