Cukrovka (latinsky Diabetes mellitus) je onemocnění, při kterém tělo nezvládá regulovat množství glukosy v krvi. O insulinu a jeho roli v diabetu víme už od začátku 20. století. Ve 30. letech 20. století se začal insulin používat pro terapeutické účely. V 70. letech se začalo experimentovat se změnou struktury insulinu, aby lépe sloužil pacientům. V dnešní době se na trhu vyskytuje 6 různých analogů insulinu, ale stále není k dispozici insulin specifický pro játra. A proč bychom měli chtít insulin specifický pro játra? Neváhejte číst dál a dozvíte se!
U zdravého člověka slinivka břišní po jídle, kdy se zvýší množství glukosy v krvi, vyplaví insulin, který dá signál svalům a tukové tkáni, aby glukosu začaly přijímat a používat, a pokud je jí moc, také skladovat. Každá tkáň, jejíž příjem glukosy je řízen insulinem, má pro něj specifický receptor. Pro játra má tento signál ještě další význam. Ta mají za úkol upravovat množství glukosy v krvi. Pokud je jí málo, mají v zásobě glykogen (dlouhý a rozvětvený řetězec glukos), ze kterého ubírají a také vyrábějí glukosu procesem zvaným glukoneogeneze (syntéza glukosy ze tří uhlíkatých prekurzorů). Pokud je jí moc, dozví se to navázáním insulinu na tento receptor, přestanou produkovat další glukosu a začnou ji zpátky shromažďovat a ukládat.
Lidé s cukrovkou mají tuto regulaci porušenou. Lidé s cukrovkou typu I (většinou začíná v dětském věku) mají zničené buňky slinivky břišní, které normálně produkují insulin (Beta buňky Langerhansových ostrůvků). Je to pravděpodobně způsobeno autoimunitní reakcí, která je spuštěna vnějším podnětem, ale vědci ani lékaři dosud nepřišli na to, jak tomu zabránit. Neprodukují tedy žádný insulin. Lidé s cukrovkou typu II (většinou začíná u starších lidí) mají neporušenou produkci insulinu, ale receptor pro insulin na něj nereaguje tak, jak by měl. Stejně jako u diabetu typu I, není známa příčina diabetu typu II na molekulární úrovni. Jisté je, že obezita v tom hraje důležitou roli. Vnější dodávka insulinu je život zachraňující pro diabetiky typu I. Diabetici typu II nejdříve začínají s nízko sacharidovou dietou a redukcí váhy, pokud to nestačí, musí také dostávat insulin.
Jak se insulin v případě léčby do těla dopravuje? Nejčastěji injekcemi do podkoží na břiše, ale existují i insuliny podávané intravenózně, nosem, inhalační a jsou snahy o vyvinutí tabletek pro orální podání. Jsou všechny insuliny na molekulární úrovni stejné? Nejsou. Liší se délka působení insulinu. Existují insuliny, které si diabetik může píchnout jen dvakrát denně, a ony se uvolňují z podkožní tkáně do krve dlouhodobě (tzv. pomalý insulin). Jiné typy insulinu naopak působí velmi rychle. Rychle sníží množství glukosy v krvi, ale je třeba si je píchat mnohem častěji.
Když už je takových typů insulinu, dal by se insulin ještě nějak vylepšit? Jedním významným nedostatkem dodávání insulinu do podkoží je, že se nejdříve dostane k vnějším tkáním jako svaly a tuková tkáň a až poté doputuje krví do jater. Během této prodlevy ale játra stále produkují glukosu do krve, protože ještě nedostala signál, že je jí dost. Dal by se insulin upravit tak, aby rychleji doputoval do jater s tím, aby si nejdříve „nevšímal“ ostatních tkání? Na tuto otázku se snaží odpovědět skupina doktora Jiráčka, která pracuje na Akademii věd ČR v Ústavu Organické chemie a biochemie.
Jak se dá takový analog vyrobit? Insulin je peptid, který se skládá ze dvou řetězců spojených mezi sebou dvěma disulfidovými můstky (aminokyseliny cystein spojené vazbou mezi sírou). Pokud změníme jednu aminokyselinu za jinou s jinými vlastnostmi (např. Valin, který je hydrofobní, za aspartát, který je polární), může se změnit i prostorová struktura insulinu. Jak se tako struktura změní a jaký to bude mít vliv na vazbu na insulinový receptor se těžko odhaduje a je třeba každý nový analog vyzkoušet, jak se bude vázat na receptor nebo jak bude stabilní. Aminokyseliny se neobměňují jen tak na slepo. Na základě změny krystalových a NMR (nukleární magnetická rezonance, na obrázku) spekter, se snažíme zjistit změnu prostorové struktury a jaký bude mít vliv na vazbu insulinu na jeho receptor a jakou bude mít biologickou aktivitu.
Cílem těchto experimentů je lépe prozkoumat interakci insulinu s receptorem a vyvinout nové deriváty insulinu, které by mohly poskytnout pacientům větší komfort.
Obrázek: NMR struktura insulinu. U NMR se vzorky měří v roztoku, kde se molekula insulinu pohybuje (jedna obrázek struktury je složen z mnoha měření). Je vidět, že rozvětvené konce řetězců jsou flexibilnější, než jejich prostředek.
Autorka je doktorskou studentkou VŠCHT Praha