Další krok v boji s HIV

Léčba pacientů nakažených HIV je obvykle založena na terapii, spočívající v kombinaci tří různých léků, tzv. inhibitorů, blokujících klíčové kroky životního cyklu tohoto viru. Důvodem je snaha snížit riziko vzniku rezistentních kmenů tohoto viru. Retroviry, včetně HIV totiž velmi nepřesně kopírují svoji genetickou informaci, a tak vzniká v infikovaném jedinci denně řada mutantů. Některé z těchto změn mohou vést k tomu, že určitý lék nebude účinný. Je zřejmé, že šance vytvoření současné resistence k více lékům je méně pravděpodobná. I přesto je nutno kombinace inhibitorů podávaných pacientům měnit a hledat nové inhibitory, cílené na další kroky životního cyklu retrovirů, jichž je HIV zástupcem. Tomuto cíli může napomoci práce mezinárodního týmu vědců, kterou nyní publikoval časopis Nature a na níž se významně podíleli i badatelé ze společné laboratoře VŠCHT Praha (prof. Tomáš Ruml a Dr. Pavel Ulbrich) a Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR (Dr. Michaela Rumlová).

Přes intenzivní experimentální úsilí řady laboratoří, není dosud k disposici účinný lék zabraňující vytvoření retrovirové částice (uspořádání virových proteinů do částice). V české laboratoři bylo však získáno několik poznatků, které otevírají nové cesty jejich vývoje. Byla zde vypracována metoda umožňující připravit ve zkumavce částice z izolovaných virových proteinů, produkovaných v bakteriích. To otevřelo cestu ke studiu struktury retrovirových částic a interakcí, které ji drží pohromadě. „Objasnili jsme také mechanismus transportu retrovirových proteinů buněčným motorem na místo tvorby viru v infikovaných buňkách. Tím je dosaženo dostatečné vnitrobuněčné koncentrace a virové proteiny začnou samy tvořit nezralou částici. Nezralou z toho důvodu, že se skládá z prekursorových bílkovin, z nichž každá obsahuje několik domén, hrajících později samostatné role ve zralé částici. Po odchodu částice z buňky dochází k jejímu zrání, kdy jsou bílkovinné prekursory štěpeny virovým enzymem na kratší bílkoviny zralého viru a nastává reorganizace celé částice“, popisuje děje probíhající v retrovirech prof. Tomáš Ruml.

Zatímco struktura zralého viru byla v posledních letech podrobně popsána, uspořádání proteinů v nezralé retrovirové částici bylo donedávna zahaleno tajemstvím. Její první detailní strukturu se letos podařilo vyřešit pomocí kryo-elektronové mikroskopie a tomografie ve vysokém rozlišení (8 Å = 8x10-10 m) ve spolupráci VŠCHT Praha, ÚOCHB AV ČR a skupiny Dr. Johna Briggse z Evropské laboratoře molekulární biologie (EMBL) v Heidelbergu. „Trojrozměrný obraz, znázorňující obrysy jednotlivých proteinů ve virové částici, umožnil přesné vložení jednotlivých dříve vyřešených struktur těchto proteinů do modelu celé částice. To poskytuje podrobnou informaci o vzájemné orientaci jednotlivých domén a odhaluje proteinové interakce, které vedou ke složení virové částice v infikované buňce. Věříme, že takto detailně popsaná struktura může přispět k racionálnímu návrhu inhibitorů skládání HIV a dalších retrovirů. Tomuto cíli se hodláme věnovat v další etapě“, shrnují čeští spoluautoři.

Publikovaný článek: Tanmay A. M. Bharat, Norman E. Davey, Pavel Ulbrich, James D. Riches, Alex de Marco, Michaela Rumlova, Carsten Sachse, Tomas Ruml, John A.G. Briggs: Structure of the immature retroviral capsid at 8Å resolution by cryo-electron microscopy, DOI: 10.1038/nature11169